至元二十三年（1286年），兼监察大夫，翌年任三司使、知都佥议司事。

至元二十五年（1288年）正月，擢为佥议赞成事，成为宰相。

至元二十七年（1290年），授高丽国王府断事官，佩三珠虎符。翌年，判军簿司事，授世子傅。

元贞元年（1295年）正月，拜佥议中赞，成为首相，一年后任左中赞，洪子藩为右中赞。

在此期间，他屡次奉使元朝，在元丽外交中立下不少功劳，被忠烈王举荐于元朝，至元十七年（1280年），元朝授予赵仁规宣德将军、王京断事官兼脱脱禾孙之职。至元三十年（1293年），赵仁规又被元廷任命为嘉议大夫、王府断事官。

赵仁规深受忠烈王器重，曾获得赦九死之铁券。他的一个女儿被忠烈王聘为世子妃，并很受世子王謜宠爱。后来王謜又迎娶元宗室女宝塔实怜，但并不宠爱她。大德二年（1298年）正月，王謜继位，是为高丽忠宣王。五月，加赵仁规司徒、侍中、参知光政院事。此时，宝塔实怜向元朝写信控诉赵妃诅咒导致她得不到国王宠爱，后来司宰注簿尹彦周在宫门贴匿名榜，称赵仁规之妻也在诅咒公主。宝塔实怜便将赵仁规夫妇下狱，在严刑拷打之下，赵仁规之妻被迫诬服。于是赵仁规的儿子女婿都被逮捕，家产被抄。六月，元朝派阿里灰、洪重喜、杨炎龙率一百余名随员来审问他，不久就将他押送元朝。他之前获得赦九死铁券及司徒、司空、侍中等官衔还有女儿加“令妃”号等都成为罪状（因僭拟元朝）。翌年正月，赵仁规被杖责二十七大板后流放安西（今陕西西安），女婿崔冲绍亦在杖责三十七大板后流放巩昌（今甘肃陇西）。

大德九年（1305年），赵仁规获释回国。十二月二十一日在辽阳遇到去元朝的忠烈王，忠烈王依据元朝旨意，封他为判都佥议司事。大德十一年（1307年）忠宣王得势后，又加封咨议都佥议司事、平壤君，翌年开府置官属，加“宣忠翊戴辅祚功臣”号，与佥议中赞崔有淹一起主持高丽国政，获得“朝会玉带倾盖侍从、赞拜不名、剑履上殿”的待遇，位极人臣。

此时，赵仁规已无心问政，而是专注于佛事。至大元年（1308年）三月在府邸召集人员，将之前自己印出的大藏经装订成册，四月十九日完成。翌日，他的脖子就出现微瘇，医生说无可救药，他也不再服用医药。四月二十五日，他在嘱托次子赵琏要兄弟友爱之后，沐浴更衣，黄昏时向西胡跪，念诵赞佛偈语，端坐而逝，享年七十二岁。

赵仁规的家族平壤赵氏随着他的显赫而发达，被高丽忠宣王列入十五个有资格与王室通婚的“宰相之宗”，曾孙赵浚成为朝鲜王朝的开国功臣。

赵仁规对元丽宗藩关系的稳固有很大贡献。他凭借通晓蒙古语和汉语的才能，去元朝不下三十回，忠烈王每有要事奏请，往往派他奉使元朝，因而在高丽国中有“老译”之名。

在处理元丽外交问题的过程中，他积极维护高丽的国家利益。至元十二年（1275年）元朝达鲁花赤黑的想要改变高丽国俗，在他的恳求下没有实现。西北面（元朝东宁府）和济州岛（耽罗）归还高丽，都有他的功劳在里面。忠烈王想聘请一名忽必烈宠幸的回回人来掌管高丽鹰坊，以堵住要求废除鹰坊的高丽宰相的嘴，赵仁规极力劝谏，使之作罢。对于不可一世的元朝公主的随员，他也无所畏惧，甚至敢于公然掌掴并殴打随员张舜龙之弟。

元丽刚确立宗藩关系时，会蒙古语的人不多，高丽使臣都通过出身高丽人的元大宁总管康守衡来翻译转达。有一次，赵仁规向忽必烈献上镶金瓷器，忽必烈问：“镶金是为了让瓷器更牢固吗？”赵仁规用蒙古语回答：“只是为了施彩而已。”忽必烈又问：“镶上的金可不可以取下来用？”赵仁规又说：“瓷器容易破损，金也随之毁坏，还能再用吗？”忽必烈认为他回答得很好，命令以后所献瓷器不得镶金，又说：“高丽人解国语（指蒙古语）如此，何必使守衡译之？”

赵仁规因他为元丽关系所作的贡献而获得元朝赏赐的三珠虎符（三珠虎头金牌），长子赵瑞是元武宗宠臣也儿吉尼的亲家，凭这层关系而被元武宗任命为怀远大将军、高丽国副元帅，也获赐三珠虎符。三子赵延寿（赵珝）被元朝封为高丽军万户，同样获赐三珠虎符。赵瑞在元朝获得三珠虎符后，感到十分荣耀，赋诗云：“一门三虎符，千万古应无。未识谁阴德，高堂有白须。”回国时赵仁规已死，未能亲眼看见儿子佩三珠虎符，但被时人传为佳话。

赵仁规有诗《示诸子》一首，被收录于《东文选》中。