洪彦博少年时喜好读书，擅长写文章。至顺元年（1330年）登第，忠肃王赐厩马一匹。高丽忠穆王时，授密直提学，不久迁知申事。

恭愍王即位后，拜佥议赞成事，赐“推诚亮节佐理功臣”号，后升左政丞、右政丞，加“端诚亮节辅理安社功臣”号，成为恭愍王的左膀右臂。在至正十六年（1356年）五月诛杀奇辙的行动中，洪彦博积极参与，“奋不顾身，殄灭贼徒”，事后封南阳侯，策为头号功臣。

至正二十一年（1361年），改任门下侍中（首相）。红巾军东征高丽时，他反对恭愍王南迁，但因高丽军败北，恭愍王还是南迁福州（今韩国安东），洪彦博追从，在他的谋划下，翌年收复开京。期间恭愍王“用度无节”，洪彦博劝谏，恭愍王不听。但很多人认为洪彦博应为开京失守、主上蒙尘负责，恭愍王也认为洪彦博“不恤国事”，因此在讹传红巾军卷土重来时，不让洪彦博领兵，而让左政丞柳濯当都统使。